Các dòng sông ở miền Trung nói chung, sông Trà Khúc nói riêng có đặc điểm lưu vực nhỏ, lòng sông hẹp và dốc, nước chảy xiết, dẫn đến khả năng trữ nước ngầm cho mùa khô khá thấp. Trong khi đó, do ảnh hưởng của các điều kiện thời tiết - khí hậu, lượng mưa chênh lệch rất cao giữa 2 mùa mưa - nắng. Nạn khô hạn vào mùa nắng (tháng 1 - 8) và lũ lụt vào mùa mưa (tháng 9 - 12) trở thành mối đe dọa thường xuyên đối với đời sống cư dân hai bờ sông. Đã có nhiều trận lũ lịch sử gây ra những thảm họa về môi trường, tài sản và tính mạng người dân như những trận lũ kinh hoàng năm Mậu Dần (1878), Giáp Thìn (1964), Kỷ Mão (1999).
Nhưng cũng từ hoàn cảnh thiên nhiên khắc nghiệt như thế mà đức tính nhẫn nại, kiên trì, khối óc tài hoa, bàn tay khéo léo và ý thức hợp lực cộng đồng của người Quảng Ngãi đã được phát huy cao độ. Từ đời này qua đời khác, những lũy tre xanh được trồng lên giăng khắp đôi bờ sông, bảo bọc xóm làng chống lại con nước dữ mùa lũ lụt; hàng trăm cây số sông đào xẻ nước từ dòng Trà Khúc ra nhiều hướng để vừa lấy nước tưới đồng vào mùa hạn, vừa phân lũ mùa mưa.
Sông Trà Khúc còn là tuyến giao thông sông nước giữa vùng cửa biển, đồng bằng với thượng nguồn, giữa cư dân vùng đồng bằng sông Vệ với cư dân vùng đồng bằng sông Trà Khúc và rộng hơn là mối giao lưu đường biển giữa đất liền với đảo Lý Sơn (cách bờ biển khoảng 18 hải lý về phía đông bắc), xa hơn nữa là giữa Quảng Ngãi với các quần đảo Hoàng Sa, Trường Sa cũng như với các vùng, miền trong nước và Đông Nam Á thông qua cửa Đại Cổ Lũy. Đây là điều kiện quan trọng để hình thành "tiểu vùng văn hóa sông Trà Khúc" với những đặc sắc về văn hóa tinh thần, trong đó có vốn ca dao, dân ca vô cùng phong phú, gồm nhiều câu hò, điệu hát gắn liền với môi trường sản xuất nông nghiệp và giao thương sông nước.
Nhiều nhà sử học cho rằng phần đất Cổ Lũy động (Chiêm Lũy động) mà vua Chiêm dâng cho nhà Hồ vào năm 1402 chỉ dừng lại ở bờ bắc sông Trà Khúc. Cũng ở bờ bắc sông Trà Khúc, một thời gian dài sau khi vua Lê Thánh Tông thành lập đạo thừa tuyên Quảng Nam (1471), các triều đại phong kiến kế tiếp nhau chọn làm nơi xây dựng các cơ quan cai quản vùng đất Quảng Ngãi: Thời Lê, dinh Tam Ty đóng trong nội phận thành cũ người Chiêm ở Châu Sa (nay thuộc làng Châu Sa, TP.Quảng Ngãi, phía tả ngạn, hạ lưu sông Trà Khúc); đến đầu thời Nguyễn (trước 1817) thủ phủ tỉnh Quảng Ngãi vẫn đóng tại làng Phú Nhơn, nay thuộc TP.Quảng Ngãi, tả ngạn sông Trà Khúc.
Trong số 12 cảnh quan thiên nhiên được người xưa gọi là "kỳ thú" của Quảng Ngãi (Quảng Ngãi thập nhị cảnh), có 4 thắng cảnh nằm ven sông Trà Khúc (Thiên Ấn niêm hà, Long Đầu hý thủy, Cổ Lũy cô thôn, Hà Nhai vãn độ) và nhiều thắng cảnh khác hiện ra trong tầm quan sát từ điểm nhìn đỉnh núi Thiên Ấn (đệ nhất thắng cảnh của Quảng Ngãi) như: Thiên Bút phê vân, Thạch Bích tà dương, An Hải sa bàn, Thạch Ky điếu tẩu, Vu Sơn lộc trường...
Miền thơ ca
Với người Quảng Ngãi, Trà Khúc là dòng sông lớn nhất, biểu tượng của quê hương, nên khi nói "sông Trà", như khi nói "núi Ấn - sông Trà" hoặc "Ấn Trà" ai cũng hiểu là sông Trà Khúc, mà không phải là sông Trà Bồng hay sông Trà Câu (2 con sông khác, nhỏ hơn, chảy qua địa bàn Quảng Ngãi). Người bình dân Quảng Ngãi "khắc" vào lòng mình hình ảnh sông Trà, núi Ấn, núi Long Đầu bằng những câu ca dao thấm đậm tình cảm quê hương: Sông Trà sát núi Long Đầu/Nước kia chảy mãi, rồng chầu ngày xưa/Núi Long Đầu lưu danh hậu thế/Chùa Thiên Ấn ấn để hậu hoàng/Ai về xứ Quảng cho nàng về theo.
Sông Trà Khúc còn mang lại cho cư dân ven bờ những nguồn lợi đáng kể và độc đáo như nghề làm giá đậu xanh trên những bãi cát ven sông (làng giá xóm Vạn), nhủi hến, cào don, vận chuyển, buôn bán đường sông, đánh cá, đặc biệt là đánh bắt cá thài bai và cá bống. Món cá bống sông Trà kho tiêu từ lâu đã trở thành một thứ đặc sản nổi tiếng khắp cả nước: Anh đi anh nhớ quê nhà/Nhớ con cá bống sông Trà kho tiêu.
Từ ca dao, dân ca đến văn học viết, qua bao nhiêu thế hệ, khó mà kể hết những thi phẩm, thi nhân gắn với dòng sông Trà Khúc. Bích Khê, nhà thơ tài hoa nhưng mệnh bạc, đã mê đắm con sông đến mức thuê hẳn một chiếc thuyền để sống lênh đênh nhiều ngày tháng xuôi ngược khắp vùng hạ lưu. Kể cũng kỳ lạ, một thi sĩ có những câu thơ, bài thơ mang đầy tính cách tân so với đương thời và rất lâu về sau, nhưng lại có những câu thơ cổ điển như cô, như đúc về "sông Trà, núi Ấn": Ngàn năm quả Ấn nằm trơ mốc/Một dải sông Trà chảy sậm xanh. (Trên núi Ấn, nhìn sông Trà).